Wehrmedizinische Monatsschrift

Akutes Leberversagen, Leberzirrhose und Komplikationen

Carsten Veit a, Maja Florentine Iversen a

a Bundeswehrkrankenhaus Hamburg, Klinik X – Anästhesie, Intensiv- und Notfallmedizin, Schmerztherapie

 

Zusammenfassung

Das akute Leberversagen auf Grund der resultierenden Komplikationen infolge der Funktionsstörung bzw. des Ausfalls dieses zentralen Stoffwechselorgans ist ein lebensbedrohliches Ereignis. Gleiches gilt für die Komplikationen einer Leberzirrhose.

Der Intensivmediziner muss im klinischen Alltag mit den relevantesten Erkrankungen sowie mit den Diagnose- und Therapiealgorithmen vertraut sein; vor allem gilt es, Komplikationen frühzeitig zu erkennen und die unterschiedlichen Lebererkrankungen und physiologischen Störungen zu differenzieren.

Dieser kurze Übersichtsbeitrag soll Hilfestellung für die tägliche Arbeit auf der Intensivstation im Umgang mit akutem Leberversagen und Leberzirrhose geben und geht dabei vor allem auf resultierende Komplikationen, ihr Erkennen und ihre Behandlung ein.

Schlüsselwörter: akutes Leberversagen, hepatorenales Syndrom, hepatische Encephalopatie, Leberzirrhose, Koagulopathie, Lebertransplantation, Varizenblutung

Keywords: acute liver failure, hepatic renal syndrom, hepatic encephalopathy, cirrhosis, coagulopathy, liver transplantation, variceal bleeding

Einleitung

Ziel dieses Beitrags ist es, die relevantesten Lebererkrankungen sowie Diagnose- und Behandlungsalgorithmen für die tägliche Arbeit auf der Intensivstation praxisorientiert aufzuarbeiten. Dies betrifft insbesondere die Identifikation und Behandlung gängiger Komplikationen und die sichere Abgrenzung der unterschiedlichen Lebererkrankungen und physiologischen Störungen voneinander.

Dabei ist die Klärung der Genese von größter Bedeutung, weil bei bestimmten Erkrankungen spezifische Therapien existieren und die Kenntnis der Ursache eine bessere prognostische Abschätzung ermöglicht. Dies gilt insbesondere für die Identifikation und Objektivierung eines akuten Leberversagens, bei dem die Evaluation zur eventuellen Lebertransplantation (LTX) unter Umständen sofort erfolgen muss.

Akutes Leberversagen

Das akute Leberversagen ist ein seltenes lebensbedrohliches Krankheitsbild, gekennzeichnet durch 3 Faktoren [18].

Trias des akuten Leberversagens:

• schwere Hepathopathie/Koagulopathie (Transaminasenerhöhung > 2-3-fach der Norm) mit Lebersynthesestörung (Ikterus und Koagulopathie mit INR > 1,5)
• hepathische Enzephalopathie
• Ausschluss einer zugrundeliegenden chronischen Lebererkrankung und einer sekundären Ursache (z. B. Sepsis, kardiogener Schock)

Im Hinblick auf den zeitlichen Abstand zwischen Beginn des Leberversagens und dem Auftreten der hepatischen Enzephalopathie (HE) werden hyperakute (< 7 Tage), akute (7-28 Tage) und subakute (> 28 Tage) Verläufe unterschieden.

Die Datenlage im Hinblick auf die Prognose zeigt in Deutschland, dass 33 % der betroffenen Patienten versterben, 33 % eine LTX benötigen und 33 % ohne Transplantation überleben [18].

Der Intensivmediziner ist sehr viel häufiger mit sekundär erworbenen hepatischen Krankheitsbildern (ischämische Hepatitis, cholestatische Erkrankungen) als mit primären Lebererkrankungen konfrontiert. Lebererkrankungen bei kritischen Erkrankungen sind zumeist Teil eines Multiorganversagens.

Die häufigsten Ursachen eines akuten Leberversagens sind

• Medikamentenintoxikation (Antibiotika, NSAR, Antikonvulsiva usw.),
• Paracetamolvergiftungen,
• Knollenblätterpilzvergiftung und die
• Virus- und Autoimmunhepatitis (v. a. Hepatitis B, A und E).

Zur Diagnostik und Therapie wurde 2017 im Journal of Hepatology eine erste europäische Leitlinie veröffentlicht [9].

Allgemeine Diagnostik

• Basis-Labor (einschl. Gerinnungsparameter),
• (Doppler-)Sonografie (Budd Chiari Syndrom!),
• Virusserologie (Hepatitis- und Herpesviren),
• Autoantikörper, Toxikologie (PCM-Spiegel),
• Coeruloplasmin im Serum und Kupferausscheidung im Urin (Morbus Wilson!) sowie
• extrahepatische Diagnostik wie transthorakale Echokardiografie (TTE) und Medikamentenanamnese
• Intensivmedizinische Überwachung:
  • Kreislauf,
  • Stoffwechsel (BGA) und
  • neurologischer Status
  • Screening der Gerinnung einschl. Thrombelasto­metrie (ROTEM®)

Allgemeine Therapie

• N-Acetyl-Cystein (NAC) (indiziert auch beim nicht durch Paracetamol (PCM) induzierten Leberversagen, v. a. bei Enzephalopathie Grad 1-2)
  • Dosierung:(150 mg/kgKG in Glukose 5 % über 1 h, dann 12,5 mg/kg KG über 4 H, anschließend 6,25 mg/kg KG über 67 h
• Volumenausgleich (Kristalloide Lösungen)
• Vermeidung von Hyponatriämien, ggf. Ausgleich (Ziel Na+ Serum 140-150 mmol/l)
• Glukoseausgleich (Ziel-Blutzuckerspiegel 140 mg/dl)
• Mikrobiologisches Screening, ggf. Antibiose/Antimykose, aber keine Prophylaxe
• Ausgleich schwerer metabolischer Azidosen: CVVHDF 1 , totale parenterale Ernährung (TPE)
• ggf. Ersatz von Gerinnungsfaktoren
• bei hepatischer Enzephalopathie (HE):
  • Ruhe
  • Oberkörperhochlagerung
  • ggf. Intubation (bei HE-Grad > 3)

Spezielle Therapie

• PCM-Intoxikation: NAC i.v.
• Hepatitis B: Tenofovir 245 mg/d oder Entecavir 0,5 mg/d
• Autoimmunhepatitis: Prednisolon i.v. 1-1,5 mg/kg KG
• Budd -Chiari-Syndrom: Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPSS)
• HELLP -Syndrom 2 : sofortige Sectio
• Amanita (Pilzvergiftung): Aktivkohle, Silibinin i.v.
• Koagulopathie: Fibrinogen und Thrombozyten (niedriger Fibrinogenwert, niedrige Thrombozyten und/oder hohe aPTT gehen mit erhöhtem Blutungsrisiko einher)

Prognose des akuten Leberversagens

Die Prognoseabschätzung (Tabelle 1) erfolgt nach Kings College Kriterien oder dem Clichy Score, um die Dringlichkeit einer Transplantation zu bestimmen [22].

Die geläufigen Scoring-Systeme Child/Pugh oder MELD werden für die mittelfristige Prognoseabschätzung von Patienten mit Leberzirrhose verwendet.

In 80 % der Fälle kommt es bei einem akuten Leberversagen auch zu einem akuten Nierenversagen, relevanteste Komplikationen sind die Ausbildung eines Hirnödems bei Progress der hepatischen Enzephalopathie und Infektionen wie Pneumonie und/oder Sepsis [8][9][17][19].

Hepatische Enzephalopathie

Krankheitsbild

Die Diagnose „Hepatische Enzephalopathie“ (HE) wird im Wesentlichen klinisch gestellt. Die Einteilung erfolgt nach den West-Haven-Kriterien [25]:

• Minimale HE oder sog. Covert HE:
  • keine klinischen Symptome
  • kognitive Defizite in milder Ausprägung mit Auswirkung auf die Lebensqualität (reduzierte Alltagskompetenz, höhere Rate an Verkehrsunfällen, Aufmerksamkeitsdefizite etc.); diesbezüglich validierte psychomotorische Tests (Papier-Bleistift-Test, Zahlenverbindungstest, Liniennachfahrtest) können weitere Hinweise liefern.

• Subklinische HE Stadium I:
  • leichtgradige Minderung der Bewusstseinslage mit zunehmendem Schlafbedürfnis
  • Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Antriebsstörungen
  • Störungen der Feinmotorik
• Manifeste HE Stadium II:
  • erhebliche Minderung der Bewusstseinslage
  • ausgeprägte Gedächtnisstörungen
  • Dysarthrie
  • flapping tremor
• Manifeste HE Stadium III:
  • Sopor
  • Orientierungsverlust
  • Spastik
  • Stuhl- und Harninkontinenz
  • Ataxie
• Manifeste HE Stadium IV:
  • Koma
  • erloschene Muskeleigenreflexe

Therapie und weitere Diagnostik bei akuter hepatischer Enzephalopathie

• Auslösende Ursache behandeln (Infektion, z. B. spontane bakterielle Peritonitis (SBP); gastrointestinale Blutungen stoppen; Absetzen von Sedativa; Ausgleich von Elektrolytstörungen und Exsikkose; ggf. Reduktion eines TIPSS bei großem Shuntvolumen)
• Differenzialdiagnosen von Bewusstseinsstörungen ausschließen (Intoxikation, Elektrolytstörungen, Hypoglykämie, radiologische Diagnostik)
• Supportive Intensivmedizin, ggf. Atemwegssicherung
• Lactulose oral 3 x tgl. oder als Einlauf 3-4 x tgl.; alternativ Macrogol
• Rifaximin 2 x 550 mg/d p.o. oder Paromomycin 4 x 1 g/d p.o. (eventuell L-Ornithin-L-Aspartat 3 x 6 g/d)
• Ggf. einsetzbare Verfahren
  • Albumindialyse [24]
  • CVVHDF [5]

Für maschinelle Unterstützungsverfahren wie die „Leberdialyse“ mit dem Molecular Adsorbents Recirculating System (MARS) oder die Umstellung auf TPE gibt es derzeit wenig Evidenz. Retrospektive Arbeiten zeigten, dass mittels MARS eine passagere Stabilisierung der Leberfunktion erreicht werden konnte. Das Überleben zeigte sich nicht verbessert [11][13].

Eine multizentrische retrospektive Kohortenstudie zeigte bei Patienten im akuten Leberversagen unter Hämodialyse niedrigere Ammoniakspiegel und eine bessere 21-Tages-Überlebensrate [5].

Grundsätzlich lässt sich für die „Patientengruppe akutes Leberversagen“ ein positiver Trend für die Anwendung einer therapeutischen Plasmapherese und/oder einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie verzeichnen [13].

Leberzirrhose

Die Leberzirrhose ist eine fortgeschrittene und üblicherweise irreversible chronische Lebererkrankung. Von den etwa 4-5 Millionen Einwohnern Deutschlands mit einer Lebererkrankung haben ca. 20 % eine Zirrhose. Der Schweregrad der Zirrhose wird nach dem Child-Pugh-Score [6] (Tabelle 2) bestimmt oder nach dem MELD-Score eingeteilt [14].

Der MELD-Score [26] berücksichtigt ausschließlich objektivierbare Laborwerte (Serum-Kreatinin, Gesamt-Bilirubin und INR). Er ist ein Prädiktor für die 3-Monats-Mortalität und wird damit eher zur Einschätzung der Dringlichkeit einer Lebertransplantation verwendet.

Patienten mit einem akut-auf-chronischen Leber­versagen (ACLF) weisen eine sehr hohe Kurzzeit-Mortalität auf. Das Ausmaß des Organversagens im ACLF wird durch einen modifizierten SOFA 3 -Score abgebildet [4].

Definition des ACLF:

• akute hepatische Dekompensation (bei Lebererkrankung/-zirrhose),
• Organversagen „CLIF-SOFA-Score“ (bei Patienten mit chron. Lebererkrankungen)
• 28-Tages-Mortalität > 15 %.

Patienten mit Versagen von 2 Organsystemen weisen eine Kurzzeitsterblichkeit von mindestens 32 % auf, Patienten mit 3 betroffenen Organen eine solche von > 75 %. Eine besondere Bedeutung für die Akutmortalität hat das Auftreten eines Nierenversagens [14].

Durch begleitende und häufig auch die akute Dekompensation der Leberzirrhose verursachende bakterielle oder Pilzinfektionen wird die Prognose dramatisch beeinflusst. Neben den üblichen diagnostischen Prozeduren, der Fokussanierung ist eine frühzeitige antiinfektive Therapie hervorzuheben [9][17].

Anders als bei Patienten mit einem akuten Leberversagen wird in Anbetracht der kritischen Prognose der Einsatz von maschinellen Unterstützungsverfahren bei dekompensierten leberzirrhotischen Patienten nur empfohlen, wenn sie als Bridging zur Transplantation genutzt werden, obgleich die Daten aus vor allem retrospektiven Studien positive Ergebnisse auf das Kurzzeitüberleben darlegen [12]. In solchen Fällen kann es sinnvoll sein, den Kontakt zu einem Transplantationszentrum herzustellen.

Komplikationen der Leberzirrhose

Patienten mit einer Leberzirrhose entwickeln im Laufe der Zeit eine Reihe von Komplikationen [8][19].

• Es kommt zur Entwicklung eines Aszites innerhalb von 10 Jahren (mehr als 50 % der Fälle).
• Bei etwa 10-15 % der stationär aufgenommenen Patienten besteht eine spontan bakterielle Peritonitis (SBP).
• Etwa 50 % der Zirrhose-Patienten entwickeln innerhalb 10 Jahren Varizenblutungen.
• Die betroffenen Patienten entwickeln in etwa 20 % der Fälle innerhalb eines Jahres und in etwa 40 % der Fälle innerhalb von 5 Jahren ein Hepatorenales Syndrom (HRS).

Aszites, funktionelles Nierenversagen und HRS bei Leberzirrhose

Die pathophysiologischen Zusammenhänge bei der Entwicklung der Komplikationen Aszites, funktionelles Nierenversagen und Hepatorenales Syndrom zeigt Abbildung 1.

Vorgehen bei Aszites und spontan-bakterieller Peritonitis (SBP)

Etwa 30 % der Patienten mit SBP, die allein antibiotisch behandelt werden, entwickeln ein HRS mit einer schlechten Überlebensassoziation. Dies gilt insbesondere für Patienten mit einem Bilirubin > 4 mg/dl und Kreatinin > 1 mg/dl [1].

Diagnostik und Behandlung von Aszites und SBP umfassen:

• Abdomensonografie inkl. Farbdoppler (zum Ausschluss Pfortaderthrombose oder Budd-Chiari-Syndrom)
• Diagnostische Punktion (bei SBP wenn Leukozyten > 250 Neutrophile/mm3), Kultur, Zytologie, Albumin- und LDH-Gradient im Serum-Aszites
• Bei SBP: empirische Antibiotikatherapie
  • bei ambulant erworbener SBP: Cephalosporin der 3. Generation oder Amoxicillin-Clavulansäure oder Chinolon
  • bei nosokomial erworbener SBP: Carbapenem und Glykopeptid
• Albumin-Gabe 1,5 g/kgKG/Tag an Tag 1 und 1 g/kgKG/Tag an Tag 3
• Bei SBP: Absetzen von nicht-selektiven Beta­blockern (Propanolol, Carvedilol) [20]
• Medikamentöse Basistherapie:
  • Kochsalzreduktion < 5 g/d
  • Spironolacton (Diuretikum der 1. Wahl, Initialdosis 100 mg/d – CAVE: glomeruläre Filtrationsrate (GFR))
  • Schleifendiuretikum (bei unzureichender Aszitesreduktion als Ergänzung, bei ausgeprägtem oder länger bestehendem Aszites direkte Kombinationstherapie)

• Bei ausgeprägter Hyponatriämie (< 125 mmol/l) und/oder klinisch manifester HE oder einer deutlichen Verschlechterung der Nierenfunktion sollte auf Diuretika verzichtet werden

• Therapeutische Parazentese (large volume paracentesis (LVP) bei Spannungs- oder therapierefraktärem Aszites [8], die in einer Sitzung komplett durchgeführt werden sollte. Dabei muss ggf. Albuminersatz erfolgen.
  • Bei LVP > 5 l: Albumin 6-8 g/l Aszites
  • Bei LVP < 5 l kann Albumin gegeben werden, v. a. bei Kreislaufinsuffizienz.
• Transjugulärer Portosystemischer Shunt (TIPSS)

Die Leitlinienempfehlungen [1] zur Anlage eines TIPSS bei Aszites ohne SBP sind in Abbildung 2 dargestellt.