RADIOBIOLOGIE UND COVID-19

Einfluss der COVID-19-Pandemie auf die radiobiologische Community

Simone Schülea, Patrick Ostheima, Cornelius Hermanna, Simone Ecksteinb, Susann Handrickb, Roman Wölfelb, Matthias Porta, Michael Abenda

a Institut für Radiobiologie der Bundeswehr, München

b Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr, München

Hintergrund

Der Einfluss und die Auswirkungen der COVID-19-Pandemie auf die radiobiologische Community sind vielfältig. In diesem Artikel möchten wir ausgewählte Berührungspunkte zwischen der Radiobiologie und der COVID-19-Pandemie näher beleuchten. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf der Etablierung der COVID-Diagnostik am Institut für Radiobiologie der Bundeswehr (InstRadBioBw). Im Rahmen der kürzlich beendeten Fachtagung des Instituts (ConRad 2021) wurden zudem zwei weitere Aspekte diskutiert, die hier ebenfalls Beachtung finden. Hierzu gehören Diskussionen um Auswirkungen der COVID-19-Pandemie auf die „radiation preparedness“ und die kontrovers diskutierte Möglichkeit der Niedrigdosisstrahlentherapie der Lunge als Behandlungsoption bei einer SARS-CoV-2-Infektion.

CoViD-19-Diagnostik am Institut für ­Radiobiologie?!

Warum eigentlich nicht?! Im Frühjahr 2020 führte die COVID-19-Pandemie zu einem schnell wachsenden Diagnostikbedarf auf der ganzen Welt. Den größten Engpass stellten dabei RNA-Isolationskapazitäten dar, nicht zuletzt auch bei unserem Schwesterinstitut, dem Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr (InstMikroBioBw). Das Ausweichen auf am InstRadBioBw bereits vorhandene, vergleichbare Methoden zur Erweiterung der COVID-19-Testkapazitäten, als „back up“ im Bedarfsfall, wurde zügig als vielversprechender Lösungsansatz ausgemacht.

Die Weiterentwicklung der Diagnostik bei radiologischen und nuklearen Großschadensereignissen ist eines der Forschungsschwerpunkte des InstRadBioBw. Im Ernstfall sollen damit strahlenexponierte Patienten, die eine akute, intensiv-medizinische Betreuung benötigen, von den sogenannten „worried well“, also den Patienten, die keiner Strahlung ausgesetzt wurden, und der Personengruppe mit geringer Strahlenexposition (erhöhte Wahr­scheinlichkeit des Auftretens von Spätschäden, aber ohne Bedarf einer akuten Behandlung) unterschieden werden. Eine vielversprechende Hochdurchsatz-Methode ist ­hierbei die Genexpressionsanalytik mittels einer quantitativen Reverse-­Transkription-Polymerasekettenreaktion ­(qRT-PCR) [17]. Wie auch in der COVID-19-Diagnostik ­besteht einer der ersten Schritte aus der RNA-Isolation, gefolgt von der qRT-PCR. Infolgedessen waren alle ­benötigten Geräte für eine COVID-19-Diagnostik am InstRadBioBw vorhanden und der Etablierung zusätzlicher COVID-19-Testkapazitäten am InstRadBioBw in enger Zusammenarbeit mit dem Fachpersonal des InstMikroBioBw stand nichts mehr im Wege.

So entstand ein bis dato einzigartiger, institutsübergreifender und interdisziplinärer Arbeitsablauf (Abbildung 1). Patientenproben wurden zunächst am InstMikroBioBw sicher inaktiviert, sodass von ihnen keine Infektionsgefahr bei der weiteren Untersuchung mehr ausgehen konnte. Anschließend wurde das Probenmaterial an das InstRadBioBw übergeben. Hier erfolgte die RNA-Isolation und die Vorbereitung der qRT-PCR-Platte mittels eines teilautomatisierten Pipettierroboters (QIAGEN, QIAsymphony®). Die Bearbeitung von bis zu 200 ­zusätzlichen Proben pro Tag war dadurch möglich. Trotz des verhältnismäßig großen Probenumfangs wurde auf Grund der Pipettierrobotik nur eine Arbeitskraft für einige Stunden am Tag benötigt. Die Ergebnisinterpretation der qRT-PCR sowie die Befunderstellung erfolgte dann ­wiederum durch fachärztliches Personal des ­InstMikroBioBw.

Hürden gemeinsam überwunden

Für eine reibungslose Etablierung der COVID-19-Diagnostik am InstRadBioBw mussten jedoch einige weitere Hürden überwunden werden. Hierzu gehörte u. a. die Installation einer zusätzlichen Software auf die am ­InstRadBioBw vorhandenen Geräte, die von der Firma speziell für die COVID-19-Diagnostik programmiert worden war. Trotz durch die COVID-19-Diagnostik bereits stark belasteter personeller Ressourcen der Firma konnte diese Herausforderung zeitnah gelöst werden. Nach einigen Probeläufen war innerhalb weniger Wochen ein neuer „Workflow“ etabliert. Dieser Erfolg bedeutet jedoch nicht, dass das InstRadBioBw nunmehr eigenständig eine COVID-19-Diagnostik durchführen könnte: Sowohl die Virusinaktivierung (fehlende Sicherheitsfreigabe der Labore am InstRadBioBw für die Bearbeitung potenziell infektiöser Proben mit Erregern der Risikogruppe 3 oder höher), als auch die gesetzeskonforme Befunderstellung und -freigabe für Viruserkrankungen können auf Grund bestehender Regelungen nicht durch das InstRadBioBw abgebildet werden.

Insofern beschreibt diese Zusammenarbeit anschaulich, wie vorhandene Ressourcen institutsübergreifend unter Berücksichtigung gegebener gesetzlicher und fachlicher Regelungen intelligent und synergistisch im Sinne des gesellschaftlichen Allgemeinwohls kombiniert werden können. Zudem wurde hierbei die Leistungsfähigkeit, die Flexibilität und der hohe Wert der Ressortforschungs­institute für den medizinischen ABC-Schutz während einer weltweiten Pandemie erneut unter Beweis gestellt [16].

„Radiation preparedness“ während der COVID-19-Pandemie

Unter „radiation preparedness“ versteht man die Aufrechterhaltung und Stärkung einer Notfallversorgung und Reaktionsfähigkeit bei radiologischen oder nuklearen Großschadensereignissen, wie z. B. nach Reaktorkatastrophen oder auch nach Einsatz einer „Dirty Bomb“. Zur Erhaltung der „radiation preparedness“ finden regelmäßig Übungen verschiedener internationaler Organisationen statt (siehe hierzu auch den Beitrag von ABEND et al. zur RENEB ILC 2021 exercise“ in dieser Ausgabe) [1][2][4][9]. Auch die Kooperation mit den Bundeswehrkrankenhäusern auf dem Gebiet des medizinischen A-Schutzes hat sich positiv entwickelt [8].

Ein zusätzliches A-Szenar mit dutzenden, hunderten oder tausenden Betroffenen während dieser weltweiten COVID-19-Pandemie hätte jedoch weitreichende Konsequenzen. Die zu Beginn der Pandemie vorhandene Testknappheit hätte sich dadurch nochmals deutlich verschärft, die Lage deutlich verkompliziert und die Situation wäre sehr viel schwieriger zu kontrollieren gewesen.

Hier sind insbesondere drei Gründe zu nennen.

1. Materielle Engpässe

Auch ohne ein gleichzeitiges zweites Großschadensereignis bestand und besteht auch weiterhin ein großer nicht abgedeckter Bedarf an Laborverbrauchsmaterialien – nicht lieferbare Pipettenspitzen und vergriffene Laborhandschuhe sind dabei an erster Stelle zu nennen. Auch die zu Beginn der COVID-19-Pandemie massive Knappheit an Schutzausrüstung wurde in den Medien ausführlich diskutiert. Durch eine adäquate Schutzausrüstung (Abbildung 2) soll in einem A-Schadensereignis die Aufnahme radioaktiver Substanzen in den Körper und damit eine erhöhte, verlängerte und gefährlichere Strahlenbelastung des Patienten verhindert werden. Bei einem zusätzlichen R/N-Szenar hätte eine noch viel größere Anzahl an Laboren mit Verbrauchsmaterial versorgt werden müssen.

2. Biologische Sicherheit

Viele radiobiologische Labore, wie das InstRadBioBw auch, verfügen nicht über die nötige Sicherheitsfreigabe, um potenziell infektiöses Probenmaterial für Erreger der Risikogruppe 3 oder höher zu bearbeiten. Einige Testmethoden in der Radiobiologie basieren auf der Kultivierung von vitalen und damit potenziell infektiösen Zellen. Hierzu zählt zum Beispiel die dizentrische Chromosomenanalyse (DCA), die bisher den Goldstandard für den retrospektiven Nachweis einer Strahlenexposition darstellt. Dizentrische Chromosomen entstehen auf Grund fehlerhafter Reparaturmechanismen nach Strahlenexposition. Die spontane Auftrittshäufigkeit dieser Chromosomen mit zwei Zentromeren ist gering und gilt daher als sehr spezifisch für eine Strahlenexposition [5][6]. Die Kultivierung von vitalen Lymphozyten ist dabei ein unverzichtbarer Bestandteil der Testung und bildet damit, insbesondere bei gleichzeitigem Verdacht auf eine Infektion mit einem über Blut übertragenem Erreger (z. B. Ebola), eine nahezu unüberwindbare Hürde für fast alle radiobiologischen Labore. Zusätzlich ist die DCA auf Grund der langen Kultivierungszeit nicht für eine Hochdurchsatzdiagnostik im Großschadensereignis geeignet.

3. (Noch) unsichere Studienlage

Andere Methoden (Genexpression, siehe hierzu auch den Artikel von KAATSCH et al. „Mit Hochdurchsatz-­Sequenzierverfahren zu neuen Einblicken in die Wirkung von CT-Untersuchungen auf die Zelle“ in dieser Ausgabe) für den Nachweis einer Strahlenexposition, die sich für eine Hochdurchsatzdiagnostik anbieten, haben den Vorteil, dass die Diagnostik nach der Virusinaktivierung durchgeführt werden kann. Es fehlen jedoch Studien, die den Einfluss einer gleichzeitigen (SARS-CoV-2)-Infektion auf das Testergebnis untersuchen. Eine sichere Identifizierung strahlenexponierter Patienten wird dadurch erschwert.

Gerade deshalb ist eine sehr breite Aufstellung der Forschungsinstitute der Bundeswehr, insbesondere in Bezug auf die verwendeten diagnostischen Methoden, unabdingbar, um eine größtmögliche Flexibilität in Krisenfällen zu ermöglichen und um auch – wie hier im Notfall während der COVID-19-Pandemie oder gar einer noch viel ansteckenderen und in der Konsequenz noch bedrohlicheren Erkrankung – wesentliche Unterstützung anbieten zu können.

Stellenwert von ionisierender Strahlung in der ­Therapie von COVID-19

Neben dem Einsatz der Strahlentherapie in der Behandlung bösartiger Grunderkrankungen, wird ionisierende Strahlung auch zur Behandlung nicht maligner Erkrankungen, wie beispielsweise akuter und chronischer Entzündungsreaktionen (rheumatoide Arthritis [22]) oder gutartiger Wucherungen (heterotope Ossifikation [11]) eingesetzt [13][21].

Abhängig von den Komorbiditäten eines Patienten kann auf Grund der guten Verträglichkeit die Niedrigdosis­strahlentherapie, verglichen mit den konventionellen Behandlungsmöglichkeiten (Schmerzmittel, Operation, etc.), eine Alternative sein. Jedoch kann die Niedrigdosisstrahlentherapie auch abhängig von Dosis, Dauer und Bestrahlungsort zu teils gravierenden Langzeitnebenwirkungen bis hin zu malignen Erkrankungen führen. Diese wurden gehäuft nach der Anwendung verhältnismäßig hoher Bestrahlungsdosen im letzten Jahrhundert beobachtet [23].

Die Wirkmechanismen der Niedrigdosisstrahlentherapie sind komplex. Oftmals werden jedoch entzündungsfördernde Vorgänge im Körper reduziert [12]. Denkbar ist demnach auch eine Reduzierung der überschießenden Immunreaktion bei einer SARS-CoV-2-19-Infektion durch ionisierende Strahlung. In der Literatur gibt es einige Veröffentlichungen, die eine Niedrigdosisstrahlentherapie bei oberen Atemwegsinfekten als vielversprechend erachten und dabei auch den möglichen Nutzen bei einer SARS-CoV-2-Infektion diskutieren [7][12][14][20]. Allerdings basieren diese Beiträge im Wesentlichen nur auf theoretischen Überlegungen. Nur in wenigen Fällen werden Daten aus lange zurückliegenden und aus heutiger Sicht unzureichend konzipierten Tierversuchsstudien diskutiert [10][19], die teilweise zudem fehlinterpretiert wurden [15].

Dennoch werden zurzeit weltweit an kleinen Patientenkohorten Phase 1-Studien [3] durchgeführt. Die bislang veröffentlichten ersten Zwischenergebnisse lassen keinen durchgreifenden positiven therapeutischen Effekt erkennen [18]. Zudem sind die Jahre nach Bestrahlung zu erwartenden Spätschäden (Tumorentstehung, in der als sehr radiosensitiv eingestuften Lunge) noch nicht absehbar. Von der Strahlenschutzkommission wird im Besonderen auf die negativen Langzeitauswirkungen einer Strahlentherapie der Lunge verwiesen. Mögliche Langzeitnebenwirkungen sind neben malignen Krebsleiden (Leukämien) auch kardiovaskuläre Erkrankungen. Hierzu gehören die koronare Herzerkrankung mit damit einhergehendem, erhöhten Herzinfarktrisiko [10][19][24]. Des Weiteren konnte der Bedarf medizinisch indizierter Strahlentherapien bereits während der COVID-19-Pandemie nicht gedeckt werden. Hierzu zählten abgebrochene Bestrahlungen zur Therapie von Krebspatienten. Deren Überlebenschance hängt jedoch direkt von der Verfügbarkeit einer Strahlentherapie ab. Wie ist hier bei der schlechten Datenlage eine weitere Reduzierung der Strahlentherapiekapazitäten zugunsten von Studien zu rechtfertigen, die sich mit der Auswirkung einer Niedrigdosisstrahlentherapie bei COVID-19 beschäftigen?

Fazit

Zusammenfassend zeigt dieser Ausblick, wie eng eigentlich fachfremde Bereiche miteinander verbunden sein und wie sich entwickelnde Probleme gelöst werden können: Gemeinsam und unter Berücksichtigung der fachlichen Gegebenheiten, aber natürlich unter Beachtung der gesetzlichen Vorgaben. Einmal mehr wird die besondere Wertigkeit der Institute des medizinischen ABC-Schutzes aufgrund ihrer hohen Fachexpertise, ihrer Flexibilität und der damit verbundenen Auskunftsfähigkeit und Beurteilungsfähigkeit aktueller brennender gesellschaftlicher Fragen deutlich.

Literatur

1. Abend M, Amundson SA, Badie C et al.: Inter-laboratory comparison of gene expression biodosimetry for protracted radiation exposures as part of the RENEB and EURADOS WG10 2019 exercise. Scientific Reports 2021; 11: 9756. mehr lesen
2. Ainsbury E, Badie C, Barnard S et al.: Integration of new biological and physical retrospective dosimetry methods into EU emergency response plans–joint RENEB and EURADOS inter-laboratory comparisons. International Journal of Radiation Biology 2017; 93: 99–109. mehr lesen
3. Ameri A, Rahnama N, Bozorgmehr R et al.: Low-Dose Whole-Lung Irradiation for COVID-19 Pneumonia: Short Course Results. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics 2020; 108: 1134–1139. mehr lesen
4. Badie C, Kabacik S, Balagurunathan Y et al.: Laboratory intercomparison of gene expression assays. Radiation Research 2013; 180: 138–148. mehr lesen
5. Beinke C, Abend M: NATO Biodosimetrie-Studie: Validierung von Biodosimetrieverfahren für die medizinische Triage im Rahmen des Strahlenufallmanagements. WMM 2014; 58(5): 152–158.
6. Beinke C, Meineke V: Biologische Strahlendosimetrie mittels dizentrischer Chromosomenalnalyse (DCA) nach Individualereignis und Massenanfall. WMM 2011;55( 8–9): 178-181. mehr lesen
7. Calabrese EJ, Dhawan G: How radiotherapy was historically used to treat pneumonia: Could it be useful today? Yale Journal of Biology and Medicine 2013; 86: 555–570. mehr lesen
8. Grunert M, Port M, Birkenmaier H, Klmenz B: Wie gelangen Strahlenopfer ohne Eigen- und Fremdgefährdung ins Krankenhaus? WMM 2021; 63: 431–432. mehr lesen
9. Kaatsch HL, Siebenwirth C: Medizinisches Management von Strahlenunfällen Zur Rolle des Instituts für Radiobiologie der Bundeswehr im Response Assistance Network der internationalen Atomenergiebehörde. WMM 2019; 63 (1): 11–13. mehr lesen
10. Kirsch DG, Diehn M, Cucinotta FA, Weichselbaum R: Lack of supporting data make the risks of a clinical trial of radiation therapy as a treatment for COVID-19 pneumonia unacceptable. Radiotherapy and Oncology 2020; 147: 217–220. mehr lesen
11. Kölbl O, Barthel T, Krödel A, Seegenschmiedt MH: HPrävention von heterotopen Ossifikationen nach H-TEP. Deutsches Ärzteblatt 2003; 100(45): 2944–2954. mehr lesen
12. Koosha F, Pourbagheri-Sigaroodi A, Bakhshandeh M, Bashash D: Low-dose radiotherapy (LD-RT) for COVID-19-induced pneumopathy: a worth considering approach. International Journal of Radiation Biology 2021; 97: 302–312. mehr lesen
13. Kriz J, Seegenschmiedt HM, Bartels A, et al.: Updated strategies in the treatment of benign diseases—a patterns of care study of the german cooperative group on benign diseases. Advances in Radiation Oncology 2018; 3: 240–244. mehr lesen
14. Lara PC, Burgos J, Macias D: Low dose lung radiotherapy for COVID-19 pneumonia. The rationale for a cost-effective anti-inflammatory treatment. Clinical and Translational Radiation Oncology 2020; 23: 27–29. mehr lesen
15. Little MP, Zhang W, van Dusen R, Hamada N: Pneumonia After Bacterial or Viral Infection Preceded or Followed by Radiation Exposure: A Reanalysis of Older Radiobiologic Data and Implications for Low-Dose Radiation Therapy for Coronavirus Disease 2019 Pneumonia. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2021; 109: 849–858. mehr lesen
16. Ostheim P, Schüle S, Eckstein S et al.: Fachgebietsübergreifende Implementierung der SARS-¬CoV-2 Diagnostik am Institut für Radiobiologie der Bundeswehr. WMM 2020; 64(9): 325-326. mehr lesen
17. Port M, Ostheim P, Majewski M et al.: Rapid High-Throughput Diagnostic Triage after a Mass Radiation Exposure Event Using Early Gene Expression Changes. Radiation Research 2019; 192: 208. mehr lesen
18. Prasanna PG, Woloschak GE, DiCarlo AL et al.: Low-Dose Radiation Therapy (LDRT) for COVID-19: Benefits or Risks? Radiation Research 2020; 194: 139–148. mehr lesen
19. Salomaa S, Cardis E, Bouffler SD, Atkinson MJ, Hamada N: Low dose radiation therapy for COVID-19 pneumonia: is there any supportive evidence? International Journal of Radiation Biology 2020; 96: 1224–1227. mehr lesen
20. Sanmamed N, Alcantara P, Cerezo E et al.: Low-Dose Radiation Therapy in the Management of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pneumonia (LOWRAD-Cov19): Preliminary Report. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics 2021; 109: 880–885. mehr lesen
21. Seegenschmiedt MH, Micke O, Willich N: Radiation Therapy for Nonmalignant Diseases in Germany. Strahlentherapie und Onkologie 2004; 180: 718–730. mehr lesen
22. Shreder K, Cucu A, Deloch L et al.: A7.20 Low-dose ionising radiation inhibits adipokine induced inflammation in rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2016; 75: A64.1-A64. mehr lesen
23. Smith PG: The 1957 MRC report on leukaemia and aplastic anaemia in patients irradiated for ankylosing spondylitis. J Radiol Prot 2007; 27(4B): B3-B14. mehr lesen
24. Strahlenschutzkommission: Strahlenanwendungen in der Diagnostik und Therapie von COVID-19 - Stellungnahme der Strahlenschutzkommission. 2021. >, letzter Aufruf 13. Juli 2021. mehr lesen

Für die Verfasser

Oberstabsarzt Dr. Simone Schüle

Institut für Radiobiologie der Bundeswehr

Neuherbergstr. 11, 80937 München

E-Mail: simoneschuele@bundeswehr.org