Wehrmedizinische Monatsschrift

THROMBOEMBOLIEN IM FOKUS

Lungenembolie bei einem 62-jährigen Mann mit
SARS-CoV 2-Pneumonie trotz prophylaktischer
Enoxaparin-Gabe

Ein Aufruf zu innovativen Ansätzen im Management der Antikoagulation

Dominic Rauschninga1, Daniel Mathiesa1; Maja Maibauma; Frank Müllera; Stefan Waldeckb; Katrin Thinnesc; Ralf Matthias Hagend; Christoph Bickela

1Rauschning und Mathies haben in geteilter Erstautoreneigenschaft zu diesem Artikel beigetragen.

a BundeswehrZentralkrankenhaus Koblenz, Klinik I – Innere Medizin,

b BundeswehrZentralkrankenhaus Koblenz, Klinik VIII – Radiologie,

c BundeswehrZentralkrankenhaus Koblenz, Klinik X Anästhesiologie

d BundeswehrZentralkrankenhaus Koblenz, Abteilung XXI – Mikrobiologie

 

Zusammenfassung

Durch seine weltweite Verbreitung seit Dezember 2019 und die dadurch ausgelöste bislang größte Pandemie des 21. Jahrhunderts ist SARS-CoV-2 Gegenstand umfangreicher Forschungsaktivitäten geworden. Wir präsentieren einen Fall einer ausgeprägten Lungen­arterienembolie trotz Thromboseprophylaxe bei SARS-CoV-2-­Pneumonie. Der Patient zeigte keine Anzeichen einer akuten hochgradigen rechtsventrikulären Belastung, so dass keine systemische Lyse verabreicht wurde. Unter oraler Antikoagulation erholte er sich schnell und wurde nach 18 Tagen klinisch asymptomatisch entlassen.

Studien deuten darauf hin, dass eine SARS-CoV-2-Infektion die Gerinnung der Patienten beeinträchtigt und die dadurch beobachtete Zunahme thromboembolischer Komplikationen ein möglicher Faktor für eine erhöhte Letalität ist. Unser Fall unterstreicht die Relevanz dieses Themas. Es ist unklar, ob eine Thromboseprophylaxe ausreichend ist oder höhere „therapeutische“ Dosen unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos eine wirksame Prävention darstellen und. Ob die erhöhte Koagulabilität auf eine Aktivierung der Gerinnung ähnlich wie bei der Sepsis oder auf eine direkte Infektion des Endothels zurückzuführen ist, muss ebenfalls geklärt werden.

Stichworte: SARS-CoV 2, thromboembolische Komplikationen, disseminierte intravasale Koagulopathie, Antikoagulation, Lungenarterienembolie

Keywords: SARS-CoV 2, thromboembolic complications, dissemininated intravascular coagulation, anticoagulation, pulmonary embolism

Fallbeschreibung

Anamnese und Aufnahmebefund

Ein 62-jähriger Mann stellte sich in unserer Notaufnahme vor und klagte über seit 10 Tagen fortschreitende Abgeschlagenheit und erhöhte Körpertemperatur bis 38,5 °C. Er verneinte Dyspnoe und typische pectanginöse Beschwerden, ebenso Kontakt zu einer SARS-CoV-2-positiven Person oder einen Aufenthalt in einem Hochrisikogebiet. Er arbeitete in einem Krankenhaus mit bestätigten Fällen, jedoch ohne direkten Kontakt zu SARS-CoV-2 positiv getesteten Patienten.

Die Anamnese der Patienten ergab an Vorerkrankungen: Bluthochdruck, Adipositas, Hypercholesterinämie sowie Hyperurikämie und eine gestörte Glukosetoleranz. Darüber hinaus war bei einer abgeschlossenen Raucheranamnese von insgesamt 40 pack years kürzlich eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung Stadium GOLD 1 diagnostiziert worden. Die Dauermedikation bestand aus Candesartan 16 mg (1-0-0-0), Bisoprolol 2,5 mg
(1-0-0-0) sowie einer probatorischen Therapie mit inhalativem Formoterol/Beclomethason.

Die klinische Untersuchung ergab einen kardiopulmonal stabilen Patienten mit einer Herzfrequenz von 80/min und einem Blutdruck von 120/75 mmHg. Die Körpertemperatur betrug 37,3 °C. Die Atemfrequenz betrug 17 Atemzüge/Minute bei einer Sauerstoffsättigung von 95 % unter Raumluft. Die Auskultation der Lunge ergab Giemen sowie Rasseln rechts basal. Die klinische Untersuchung von Herz und Abdomen war unauffällig.

Mit zusätzlicher Gabe von 4 l O2/min zeigte die anfängliche Kapillarblutgasanalyse einen pO2 von 114 mmHg mit einer Sättigung von 99,0 %; pCO2 betrug 32,3 mmHg mit einem pH von 7,487. Die Laborbefunde zeigt Tabelle 1.

Tab 1: Laborbefunde bei Aufnahme

Ein initiales EKG zeigte einen indifferenten Lagetyp und war ohne pathologische Befunde. Eine Computertomografie des Thorax wies bipulmonale atypische Infiltrate und eine reaktive Lymphadenopathie, die mit einer pulmonalen Manifestation einer SARS-CoV-2-Infektion vereinbar waren, und einen geringfügigen Pleuraerguss auf der rechten Seite als zusätzlichen Befund nach. Oro- und nasopharyngeale Abstriche sowie provoziertes Sputum wurden am Tag der Aufnahme in der RT-PCR positiv auf SARS-CoV-2 getestet. Eine Multiplex-PCR aus einem Sputum zeigte keine Hinweise auf andere virale, bakterielle oder mykotische Pathogene, Blutkulturen blieben negativ.

Abb. 1: Thorax-CT bei Aufnahme: beidseitige Milchglasinfiltrationen (links) und dreidimensionale farbcodierte dreidimensionale Darstellung des Ventilations/Perfusions-Missmatch (rechts)

Therapie und Verlauf

Wir begannen eine antivirale Therapie mit Hydroxychloroquin im off-label-use mit 400 mg (1-0-1-0) am ersten Tag und 200 mg (1-0-1-0) für die folgenden neun Tage. Amoxicillin/Clavulansäure wurde unter dem Verdacht einer bakteriellen Superinfektion bei erhöhter Granulozytenzahl und CRP ergänzt. Während der folgenden vier Tage zeigte der Patient zunächst einen schwankenden Verlauf und benötigte bis zu 4 l/min zusätzlichen Sauerstoff, zeigte dann aber eine klinische Verbesserung mit einer Abnahme der Entzündungsmarker sowie des Sauerstoffbedarfs und einer Zunahme der körperlichen Leistungsfähigkeit.

Sechs Tage nach Aufnahme brach der Patient beim Verlassen des Bettes plötzlich zusammen, was zufälligerweise durch eine Krankenschwester, die gerade den Raum betrat, beobachtet wurde. Er zeigte eine kurze Phase mit Bewusstseinsstörungen, vermehrter Dyspnoe sowie Stenokardie. Trotz 10 l/min Sauerstoff stiegen die SpO2 nicht über 96 % und der pO2 nicht über 77,5 mmHg an. Das EKG zeigte einen Wechsel der Herzachse von einer indifferenten Achse zu einem klassischen S1Q3-Typ, jedoch keine Tachykardie oder ST-Elevation.

Abb. 2: EKG und Echokardiografie: Änderung des Lagetyps von einem überdrehten Linkstyp in (a) zu einem S1Q3-Typ in Abbildung (b); (c) und (d) zeigen den echokardiografischen Ausschluss einer relevanten Rechtsherzbelastung.

Eine sofort durchgeführte CT-Angiographie der Lungenarterien zeigte eine fulminante Lungenembolie beider Pulmonalarterien mit einem Maximum an Obstruktion im Bereich der Unterlappensegmentarterien. Der Patient wurde sofort mit einer gewichtsangepassten Dosis Enoxaparin behandelt und auf die Intensivstation verlegt. Die radiologisch vermutete rechtsventrikuläre Belastung konnte durch eine Echokardiographie, die einen rechten Ventrikel mit einer grenzwertigen Normalgröße und intakten Funktion sowie einen berechneten Lungenarteriendruck von 18 mmHg (+ zentralvenöser Druck) zeigte, nicht bestätigt werden. Der Patient zeigte keine weitere Verschlechterung des kardiopulmonalen Status, so dass wir auf eine systemische thrombolytische Therapie verzichteten.

Abb. 3: Das zweite CT einschließlich CTA zeigt einem Rückgang der Milchglasinfiltrate und den neu aufgetretenden reitenden Thrombus. (a) zeigt den axialen Schnitt mit dem Thrombus im truncus pulmonaris, (b) das hieraus resultierende Ventilations-Perfusions-Missmatch. In (c) siehtman den ausgeprägten Thrombus im koronaren Schnitt, (d) zeigt einen Ausschnitt hiervon in anderer Fensterung.

Bevor die Lungenembolie auftrat, zeigte der Patient möglicherweise eine okkulte disseminerte intravasale Gerinnung (DIC) mit einem ISTH-Score von zwei, was hauptsächlich auf ein erhöhtes D-Dimer zurückzuführen war. Der SIC-Wert war eins aufgrund eines verschlechterten Horowitz-Quotienten von 300. Es gab keine klinischen Anzeichen für eine DIC. Ein Tag vor dem Ereignis zeigte der Patient einen Abfall der INR von 0,99 auf 0,87 sowie der aPTT von 22 auf 15,8 s. Die Thrombozytenzahl fiel von 307 auf 284 x 103/µl.

Der Patient konnte bereits am Tag nach dem Ereignis zurück auf die Normalstation verlegt werden. Wir begannen eine orale Antikoagulation mit zunächst Apixaban 10 mg (1-0-1-0) für sieben Tage, gefolgt von 5 mg (1-0-1-0). Eine umfassende Umfelddiagnostik mit Bildgebung des Abdomens, Kompressionsultraschall und Labortests, einschließlich Protein-C/S-Aktivität, APC-Resistenz, Lupus-Antikoagulans, Cardiolipin-Antikörpern (IgG und IgM) und Faktor-V-Leiden-Mutation, schloss einen hereditären oder erworbenen Risikofaktor aus. Im weiteren Verlauf stieg der ISTH-Score des Patienten aufgrund eines weiteren Anstiegs der D-Dimere auf drei, fiel aber später wieder ab. Der SIC-Score blieb eins. Klinische Zeichen einer DIC fehlten durchweg. Während des Aufenthalts stiegen die D-Dimere auf 16,51 mg/l, betrugen jedoch am Ende des Krankenhausaufenthaltes 2,94 mg/l (Norm: <0,8 mg / l). Die Thrombozyten fielen auf 175 x 103/µl ab und lagen bei der Entlassung bei 206 x 103/µl. Die aPTT blieb nach der Lungenembolie innerhalb des Normbereichs.

Während der nächsten10 Tage besserte sich der Patient langsam, war nach 8 Tagen nicht mehr von zusätzlichem Sauerstoff abhängig und zeigte keine Symptome einer SARS-CoV-2-Infektion mehr. Die Kontroll-Echokardiographie stellte einen verkleinerten und normal funktionierenden rechten Ventrikel sowie einen weiteren Abfall des Lungenarteriendrucks dar. Der Patient konnte 16 Tage nach der Aufnahme und 10 Tage nach der Lungenembolie aus dem Krankenhaus entlassen werden.

Diskussion

SARS-CoV-2 hat seit seinem Ausbruch in der Region Hubei / VR China im Dezember 2019 eine globale Pandemie ausgelöst [7]. Der Ursprung dieses Virus wird diskutiert; phylogenetisch wird von einer Herkunft von Fledermaus-Coronaviren (bat-CoV) ausgegangen [20]. Das S-Protein von SARS-CoV-2 verwendet den Proteinrezeptor ACE2, um in menschliche Zellen einzudringen [13].

Das klinische Erscheinungsbild, Coronavirus-Disease 19 (COVID 19) genannt, reicht von unspezifischen Erkältungssymptomen bis hin zu schweren Lungenveränderungen mit Lungenentzündung, die zu akutem Lungenversagen (ARDS) und septischen Komplikationen führen können [5]. Bis zum 31. Mai 2020 wurden 6 000 000 bestätigte Fälle mit fast 370 000 Toten gemeldet [2].

Zu Beginn der Pandemie stellten erste chinesische Studien fest, dass eine SARS-CoV2-Infektion deutliche Änderungen der Gerinnungsparameter verursacht, die zusätzlich mit einem schlechteren Outcome des Patienten zu korrelieren schienen und daher als prognostische Parameter vorgeschlagen wurden [19]. In erster Linie waren dies erhöhte D-Dimere sowie Fibrinabbauprodukte und eine verlängerte Prothrombinzeit. Da dies das Auftreten thromboembolischer Komplikationen implizierte, konzentrierten sich nachfolgende Studien auf die Prävalenz von tiefen Venenthrombosen und Lungenarterienembolien und fanden eine höhere Inzidenz sowie einen positiven Effekt der Antikoagulation als wirksame Therapie in Hochrisikogruppen [15][17]. Allerdings erhielt nur ein kleinerer Teil der Studienpopulationen eine Thromboseprophylaxe und das Risiko für thrombotische Komplikationen ist in der asiatischen Ethnie bemerkenswert geringer als in der kaukasischen [16].

Mit der Ankunft der Pandemie in Europa und der Bildung neuer Brennpunkte in Italien, Frankreich und den Niederlanden trat auch hier das Thema thromboembolische Komplikationen auf. Kürzlich berichteten Helms et al. sowie Klok et al. über Ergebnisse unter Berücksichtigung bei Kohorten von 150 bzw. 184 Patienten [11][12]. Alle Patienten bedurften intensivmedizinischer Behandlung und erhielten mindestens prophylaktische Dosen niedermolekularen Heparins (LMWH). Trotzdem lag die Inzidenzrate für thromboembolische Komplikationen bei 20,6 % bzw. 31 %. In beiden Studien traten Lungenembolien mit der höchsten Inzidenz auf, die thromboembolischen Ereignisse umfassten jedoch auch Strokes, tiefe Venenthrombosen und arterielle Thromboembolien. Interessanterweise erwähnen Helms et al. auch eine hohe Komplikationsrate bei kontinuierlicher Nierenersatztherapie und extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO). Sie verglichen retrospektiv ihre Kohorte von durch SARS-CoV-2 ausgelöstem ARDS auf der Intensivstation mit einer Kohorte von Patienten mit ARDS aufgrund anderer zugrunde liegender Ursachen und fanden eine 5,6-fach erhöhte Rate thromboembolischer Komplikationen.

Der Mechanismus, der diese Änderungen der Hämostase verursacht, ist immer noch ein aktuelles Thema der wissenschaftlichen Diskussion. Viele Autoren implizieren eine überschießende Entzündungsreaktion [9][10] und eine anschließende Aktivierung der Gerinnung, die zu einer DIC führt. In der Tat finden frühe Studien aus China hohe DIC-Raten bei Patienten mit SARS-CoV-2-Infektionen [19]. Andere geben ein Fehlen von DIC oder eine Gerinnungsaktivierung an, die anders, als bei normaler Sepsis, durch eine eher erhöhte Gerinnungsneigung und relativ wenigen Blutungskomplikationen gekennzeichnet ist [12].

Eine weitere interessante Hypothese ist das Endothel als direktes Ziel der Infektion über den dort exprimierten ACE-2-Rezeptor. Es gibt hohe Raten von Patienten mit Bluthochdruck und Diabetes mellitus als Komorbidität und diese haben tendenziell ein schlechteres Outcome. In Kombination mit der hohen Rate thromboembolischer Komplikationen gelangten Sardu et al. zu dem Schluss, dass SARS-CoV-2 das Endothel direkt über ACE-2-Rezeptoren infiziert und so eine endotheliale Dysfunktion verursacht [8]. In autoptischen Studien wurde eine Endotheliitis festgestellt, die durch eine direkte Virusinfektion in mehreren Organen verursacht wurde [6]. Dieser Pathomechanismus kann auf faszinierende Weise alle Komplikationen erklären, die durch eine SARS-CoV-2-Infektion verursacht werden.

Folgerungen

Die erhöhte Rate thromboembolischer Komplikationen fordert prophylaktische Therapieregime, unabhängig von der Ursache für die Koagulopathie. Jüngste Aktualisierungen in nationalen und internationalen Richtlinien empfehlen eine erhöhte Wachsamkeit gegenüber Komplikationen und eine niedrigere Schwelle bei der Anwendung diagnostischer Tests, enthalten jedoch keine Hinweise zur Änderung prophylaktischer antithrombotischer Therapien [1][37][14]. Daher bleiben die Ansätze für dieses Problem umstritten. Während Helms et al. nur empfehlen, eine erhöhte Dosis von niedermolekularem Heparin (LMWH) in Betracht zu ziehen, änderten KLOK et al. ihr Regime auf eine erhöhte Dosis, berichteten jedoch nicht über einen Effekt. Andere Autoren beschreiben eine komplexe Therapie mit LMWH in höheren Dosen, Substitution von AT III und Clopidogrel in ausgewählten Fällen, die an die Ergebnisse der Thromboelastographie und engmaschiger Gerinnungstests angepasst wird [8].

In letzter Zeit wurde sogar die Verwendung von Thrombolytika bei refraktärem ARDS aufgrund einer SARS-CoV-2-Infektion diskutiert [4]. Was auch immer die Antwort auf diese Fragen sein mag, sie sollte eine intensive Untersuchung der thromboembolischen Komplikationen sowie prophylaktischer Therapieregime mit einer erhöhten Dosierung unter Berücksichtigung der beschriebenen Hyperkoagulabilität umfassen.

Literatur

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Manuskriptdaten

Zitierweise

Rauschning D1, Mathies D1, Maibaum M, Müller F, Waldeck S; Thinnes K, Hagen RM, Bickel C: Lungenembolie bei einem 62-jährigen Mann mit SARS-CoV 2-Pneumonie trotz prophylaktischer Enoxaparin-Gabe: Ein Aufruf zu innovativen Ansätzen im Management der Antikoagulation. WMM 2020; 64(S1): e19.

Für die Verfasser

Oberfeldarzt Dr. Dominic Rauschning

BundeswehrZentralkrankenhaus Koblenz, Klinik I – Innere Medizin

Rübenacher Str. 170, 56072 Koblenz

dominicrauschning@bundeswehr.org

1 Der Beitrag wurde in geteilter Erstautorenschaft erstellt.